Cercetătorii se apropie de o soluție de terapie genică pentru pierderea auzului

Pierderea auzului afectează aproximativ 430 de milioane de persoane din întreaga lume, iar această cifră se așteaptă să crească pe măsură ce populația îmbătrânește.

Mai mult de 90 la sută dintre persoanele afectate suferă de hipoacuzie neurosenzorială, cauzată de deteriorarea urechii interne și de distrugerea celulelor ciliate responsabile de transmiterea sunetelor către creier.

Celulele capilare nu pot fi regenerate la mamifere, inclusiv la oameni, deoarece, spre deosebire de alte celule din organism, celulele capilare rămase în urechea internă nu se pot diviza, iar alte celule din urechea internă nu se pot transforma în noi celule capilare. Totuși, specii precum peștii, păsările și reptilele posedă această capacitate.

Din acest motiv, tratamente eficiente pentru pierderea auzului la om au scăpat medicinii, iar pierderea celulelor ciliate, care poate fi cauzată de îmbătrânire, de expunerea la zgomot și de alți factori, face ca pierderea auzului unui individ să fie permanentă.

Acum, oamenii de știință de la Școala Medicală Harvard de la Mass Eye and Ear speră că au dezvoltat o soluție pentru a aborda această limitare de lungă durată.

O echipă de cercetare condusă de Zheng-Yi Chen, profesor asociat de otolaringologie la HMS și cercetător asociat în cadrul Laboratoarelor Eaton-Peabody de la Mass Eye and Ear, a raportat crearea unui cocktail de diferite molecule asemănător unui medicament care a reușit să regenereze cu succes celulele ciliate într-un model de șoarece prin reprogramarea unei serii de căi genetice în urechea internă.

Cercetătorii speră că noile lor descoperiri, publicate la 17 aprilie în PNAS, ar putea într-o zi să deschidă calea pentru studii clinice pentru o terapie genetică ce poate fi administrată persoanelor cu pierderea auzului.

„Aceste descoperiri sunt extrem de interesante deoarece, de-a lungul istoriei domeniului pierderii auzului, capacitatea de a regenera celulele ciliate din urechea internă a fost Sfântul Graal”, a declarat Chen. „Acum avem un cocktail asemănător unui medicament care arată fezabilitatea unei abordări pe care o putem explora pentru viitoare aplicații clinice”.

O nouă abordare pentru a realiza tratamentul pierderii auzului

Anterior, echipa de cercetare a lui Chen a studiat peștii zebră și puii pentru a descoperi care sunt căile responsabile pentru inducerea diviziunii celulare necesare pentru regenerarea de noi celule ciliate. Ei au descoperit că două căi de semnalizare moleculară, , erau cruciale pentru acest proces.

Într-un studiu publicat în 2019, echipa a arătat pentru prima dată că, atunci când aceste căi au fost activate la șoarecii transgenici adulți, celulele rămase din urechea internă se puteau diviza și dezvolta caracteristicile celulelor ciliate.

Noile celule conțineau canale de transducție care transmit semnale sonore și capacitatea de a forma conexiuni cu neuronii auditivi – procese esențiale pentru auz.

Deși a fost o descoperire interesantă la vremea respectivă, o astfel de abordare nu era direct aplicabilă la oameni, potrivit lui Chen. Spre deosebire de șoarecii transgenici, oamenii nu pot avea căile Myc și Notch pornite ca un întrerupător de lumină.

Un tratament medicamentos, a explicat el, ar trebui să fie introdus în urechea internă pentru a activa căile Myc și Notch.

Studii anterioare au arătat că un compus chimic numit acid valproic poate activa Notch, însă nu există nicio moleculă care să activeze în mod eficient Myc. Acest lucru i-a determinat pe cercetători să caute, în schimb, molecule de medicamente care pot modifica căile din aval care se activează și se dezactivează atunci când Myc este activat.

Prin secvențierea ARN-ului dintr-o singură celulă, aceștia au descoperit că activarea Myc și Notch a dus la un efect în aval, în care alte două căi, Wnt și cAMP, au fost activate. În mod important, ei au găsit compuși chimici care pot activa direct Wnt și cAMP.

Apoi au folosit mici molecule biologice numite ARN-uri mici de interferență (siRNA) pentru a elimina genele din aval care suprimă activarea căii Myc.

„Gândiți-vă la o frână atunci când conduceți o mașină”, a explicat Chen. „Dacă frâna este mereu acționată, nu puteți conduce. Noi am găsit un siARN care ar putea elimina frâna în această cale genetică”.

Cercetătorii au combinat apoi compușii chimici și moleculele de siRNA într-un cocktail asemănător unui medicament. Ei l-au administrat în urechea internă a unui șoarece adult normal cu celule ciliate deteriorate – o distincție importantă, deoarece șoarecii de tip sălbatic, netransgenici, ar fi mai ușor de transpus la oameni.

Aceștia au livrat ulterior gena Atoh1 printr-o abordare de terapie genică ce utilizează un adenovirus inofensiv în urechea internă tratată cu cocktailul.

În mod remarcabil, au descoperit că acest cocktail asemănător unui medicament combinat cu adenovirusul a activat Myc și Notch, ceea ce a dus la regenerarea de noi celule ciliate. Ei au verificat că celulele ciliate erau funcționale prin intermediul unor tehnici avansate de imagistică și a altor tehnici.

Regenerarea celulelor capilare prin abordarea terapiei genice

Studii precum cel al lui Chen arată promisiunea terapiei genice pentru tratarea unor afecțiuni incurabile precum pierderea auzului. Anul trecut, acest proiect de cercetare a fost selectat din sute de proiecte ca fiind una dintre cele 12 tehnologii de terapie genică și celulară disruptive care vor avea cel mai probabil un impact semnificativ asupra asistenței medicale în următorii ani, în cadrul Forumului mondial de inovare medicală Mass General Brigham.

Mass General Brigham a lansat recent Institutul de Terapie Genică și Celulară pentru a contribui la transpunerea descoperirilor științifice făcute de cercetători precum Chen în teste clinice în premieră la om și, în cele din urmă, în tratamente care să schimbe viața pacienților.

Cercetătorii efectuează studii în curs de desfășurare și perfecționări ale acestei abordări terapeutice pe modele animale mai mari, care sunt necesare înainte de a solicita inițierea unor studii clinice.

Aceștia menționează că sunt necesare mai multe cercetări pentru a aborda limitările și provocările legate de administrarea unui tratament în urechea internă.

Oamenii de știință examinează diferite metode de terapie genică și metode chirurgicale, inclusiv o abordare perfecționată anterior la Mass Eye and Ear, în care un vector viral diferit, numit virus adeno-asociat (AAV), a reușit să administreze cu precizie și în condiții de siguranță terapia genică în urechea internă printr-o intervenție chirurgicală nouă.

Abordări chirurgicale AAV similare sunt utilizate în prezent la Mass Eye and Ear în terapiile medicamentoase aprobate și experimentale pentru pacienții cu afecțiuni ereditare ale retinei care pot duce la orbire.

„Colegii mei și cu mine suntem contactați frecvent de persoane cu pierderea auzului care caută cu disperare tratamente eficiente”, a declarat Chen. „Dacă putem combina o procedură chirurgicală cu o metodă rafinată de administrare a terapiei genice, sperăm că ne putem atinge obiectivul nostru numărul unu de a aduce un nou tratament în clinică.”